Tumore cerebrale o ischemia? Il dilemma e l’importanza di tenere l’attenzione sul metodo clinico

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di Mirko Avesani

La mia presentazione di oggi vuole portarci tutti ad una riflessione profonda che vuole essere, al contempo, un po’ provocatoria per il lettore: il cosiddetto metodo clinico, quello che veniva insegnato ai giovani medici in era pre tecnologica, è ancora l’emblema del bagaglio culturale del medico moderno oppure, grazie alle moderne tecnologie, ormai la diagnosi è semi-automatica?

Parto con la risposta: il metodo clinico resta di fondamentale importanza, perché le metodiche sono operatore dipendente, ovvero danno delle risposte se il medico ha chiari i quesiti che pone. Non sono poche le situazioni in cui, vuoi per casi di difficile comprensione, vuoi per un eccessivo fideismo verso i “nuovi macchinari”, le risposte causano ancora più confusione rispetto allo status quo ante.

Vogliamo oggi partire da un esempio pratico pratico.

Pensate sia sempre facile distinguere un ictus ischemico da una neoplasia cerebrale? Molti di voi si sorprenderanno, e si chiederanno se veramente chi scrive sia un neurologo.

“Ma certo che si, lo dicono anche su google che non si possono confondere” e giù a fare un classico “copy and paste” di quanto si trova nel web. Ma questa è medicina?

Ricordiamoci che un secolo fa, il “medico di famiglia” faceva diagnosi di diabete mellito senza dosaggio della glicemia nel sangue. Sapete come faceva? Prendeva l’urina del paziente e…ci infilava dentro la lingua. Se l’urina era dolciastra, il paziente era affetto da diabete mellito.

Ma penso solo alla grande attenzione dei semeiologi classici (che io ho fatto in tempo a studiare) verso la mappatura, mediante percussione, dell’aia cardiaca per evidenziare eventuali cardiomegalie. Oggi, questa metodica non si insegna quasi più perché “tanto abbiamo la radiografia del torace che ci da una indicazione migliore delle dimensioni del cuore”. Certo, è vero, ma sapete che la radiografia viene letta da un collega con una testa, una formazione, diverse dalla vostra?

Torniamo al nostro caso, distinzione tra ictus ischemico e neoplasia.

Sappiamo bene che, in teoria, i segni clinici possono essere anche identici, specie se colpiscono aree identiche ma è il timing a fare la differenza. L’ictus (dal latino “colpo”), in inglese viene definito “stroke” proprio per la violenza repentina con cui si manifesta.

Una neoplasia cerebrale,quasi sempre,impiega mesi per casuare i medesimi deficit. Inoltre,sovente, una crisi epilettica è il segnale di esordio di una neoplasia cerebrale.

Tutti bei ragionamenti che, in teoria, sono perfetti. Ma poi arriva la pratica a scombinare le carte.

Certo, oggi abbiamo delle metodiche eccellenti che, fino a poco più di vent’anni fa non avevamo. Pensiamo che la TAC è arrivata in Italia nei primi anni 80, e solo successivamente arrivò la Risonanza Magnetica, prima quella strutturale, poi quella funzionale nelle sue diverse declinazioni.

Per l’ictus sappiamo che sono molto importanti, oltre alla TAC cerebrale in acuto (per evidenziare una eventuale emorragia) le successive RMN magnetiche in diffusione (DWI) e perfusione (PWI).

Per un tumore cerebrale, invece, sta prendendo sempre più piede la RMN in spettroscopia, primo passo per confermare il sospetto di una massa tumora, da indagare in successiva battuta con una biopsia cerebrale.

A volerci addentrare meglio nella materia, per quanto concerne l’ictus, e le terapie oggi disponibili per quello ischemico (fibrinolisi sistemica seguita o meno dalla trombectomia), diventa importante disporre, in seconda battuta dopo una TAC urgente (che abbia escluso una emorragia e abbia anche riferito sullo stato di avanzamento della sofferenza ischemica, mediante quei segni “indiretti” che danno una idea del tempo trascorso dall’evento ictale), disporre non solo di una classica RMN strutturale, ma di due diverse forme di RMN funzionale, quella definita in diffusione e quella definita di perfusione. Il cosiddetto “mismatch” tra le due (ovvero una discrepanza di segnale, che poi spiegheremo meglio), ci dice, in buona sostanza, quale è l’area necrotica ed irrecuperabile (causa della functio lesa) e quella, invece, “addormentata” dalla ridotta perfusione di ossigeno (quella da riperfondere al più presto, per ottenere un recupero delle funzioni sostenute da queste aree).

La RMN  in diffusione, studia, per l’appunto, la diffusione delle molecole di acqua all’interno dei tessuti (in questo  caso di quello cerebrale), diffusione che si riduce con l’ictus.

Si divide, a sua volta, in due metodiche.

Quella definita DWI (Diffusion-Weighted Imaging) ove la riduzione del movimento delle molecole di acqua determina una riduzione del segnale di RMN e questa riduzione di segnale si appalesa con una iperintensità nei pixel coinvolti dall’ictus. Nelle immagini (doc.1) vi presentiamo un esempio, per farvi comprendere che, ove il segnale visivo si accentua vi è un ridotto movimento delle molecole di acqua per la presenza di un ictus in atto.

L’altra metodica si definisce come Mappa del coefficiente di diffusione apparente (ADC), ed è una sorta di “alter ego” della precedente immagine, in quanto, per questioni fisiche su cui non ci addentriamo per tenere comprensibile la lettura, le aree a più basso coefficiente di diffusione sono ipontense. Nella immagine n. 2 (doc. 2)  presentiamo un esempio di Mappa ADC.

L’utilità di queste metodiche sta nel tempismo delle loro risposte. La mappa in DWI già a mezz’ora dall’evento si rende visibile (come si evince dall’immagine doc. 3), così da essere comparata con la mappa ADC (presentata nell’immagine doc. 4), per valutare se sono sovrapponibili.

Una ulteriore metodica, la trattografia, di cui oggi non parleremo, permette di identificare i fasci nervosi deputati  a determinate funzioni e le loro eventuali alterazioni/distorsioni o i danni che hanno subito.

Vi è poi la RMN in perfusione, che permette di quantificare il flusso ematico cerebrale a livello capillare, valutanto la riduzione di intensità di segnale del tessuto cerebrale in immagini pesate nelle sequenze definite in T2, a seguito del passaggio del mezzo di contrasto.

Entrambe le metodiche sono ormai routinarie nelle grandi stroke unit, ove si tratta l’ictus iperacuto, perché il loro uso combinato DWI-PWI permette di valutare la cosiddetta penombra ischemica, quella che il trattamento di trombolisi (sistemica e  meccanica) si propone di salvare dalla morte. La penombra ischemica è quella parte di tessuto cerebrale ipoperfuso ma non ancora morto, quindi recuperabile una volta ripristinato il flusso.

Perché servono entrambe le metodiche? L’immagine n. 5 (doc. 5) ci permette di capirlo.

In buona sostanza, il grado e l’entità del disaccoppiamento (detto anche “mismatch”) tra il segnale iperintenso della DWI (che evidenzia l’area centrale, morta) e il segnale ipointenso della PWI (che evidenzia l’area sofferente ma viva), ci permette di capire quanto spazio abbiamo per un trattamento. Se le due aree coincidono, è chiaro che un trattamento sarebbe del tutto inutile. Ma quanto più grande è l’immagina in PWI, tanto maggiori sono le possibilità di recupero una volta riperfusa l’area di ipoperfusione.

Per le neoplasie cerebrali, invece, dopo la RMN strutturale classica, e una eventuale trattografia, gioca un ruolo importante la RMN in spettroscopia, perché permette di misurare in vivo differenti metabolici nel tessuto esaminato. All’inizio era una metodica di ricerca sprimentale, ma oggi sta diventando una metodica utile e di supporto alla successiva biopsia. Si fonda su un principio fidico (il chemical shift): ogni nucleo atomico (componente di una molecola) è circondato da una nuvola di elettroni la quale, quando la molecola nel suo complesso viene sottoposta al fenomeno di risonanza, modifica leggermente la frequenza di risonanza del nucleo atomico. Questo spostamento è caratteristico di uno specifico nucleo atomico in uno specifico composto molecolare, per cui, alla spettroscopia, possiamo ottenere dei picchi che rappresentano le curve di frequenza del segnale ricevuto da ogni molecola, potendo così elaborare una mappa che ci informa sul “contenuto” relativo di molecole di cui è composta una determinata massa cerebrale. Lo spettro più informativo è quello ricevuto dalla risonanza degli atomi di idrogeno di diverse molecole. Possiamo, infatti, identificare la colina (Cho), componente della membrana cellulare, che aumenta in caso di crescita cellulare (frequente e caratteristico il picco nei tumori cerebrali maligni gliali); creatinina (Cr) e fosfocreatina (PCr), coinvolte nei processi metabolici cellulari; N-acetil-aspartato (NAA), presente esclusivamente nei  neuroni e, dunque, marker specifico di danno neuronale quando risulta ridotto; lipidi  e trigliceridi, il cui picco si vede solo in  condizioni patologiche; acido lattico, metabolita termimale della glicolisi anaerobica e, quindi, anch’esso presente solo in condizioni patologiche.

Di seguito un esempio di uno spettro tipico di tumore gliale maligno (glioma). Si nota un aumento di Cho e NAA. Questo picco, che presentiamo nell’immgine n. 6 (doc. 6) se presente, permette una buona diagnosi differenziale dei processi espansivi endocranici, ed è utile nell’indirizzare la successiva biopsia, in vista di programmazione dell’iter terapeutico.

Fatta questa doverosa introduzione “didattica” per il mio pubblico di affezionati lettori, veniamo al thema decidendum di questo articolo.

E’ tutto così semplice?

Mettetevi il cuore in pace: la risposta è negativa. Vedremo, infatti, come sia, ancora oggi, necessario un mix di predisposizione, studio, aggiornamento e continua applicazione di quanto studiato, e (non per ultimo) di capacità logica, per fare della medicina in generale, e della neurologia in particolare, un’arte.

Lo renderemo comprensibile da due casi clinici.

Il primo paziente, in età ancora giovanile aveva iniziato a soffrire di patologie psichiatriche che, comunque, non gli hanno impedito di studiare e assumere un compito lavorativo. Vive, però con la famiglia di origine. Ad un certo punto, e progressivamente, ha iniziato a presentare una emiparesi sinistra, iniziata all’arto inferiore e successivamente estesa a  quello superiore fino a rendere evidente anche una asimmetria della rima orale per paresi del VII nervo cranico. Ab initio, il dato anamnestico (patologia psichiatrica nota) aveva suggerito allo psichiatra di attendere qualche settimana prima di inviarlo al neurologo, per il sospetto si trattasse di una somatizzazione. Verificandosi, invece, una stabilità dal punto di vista psichiatrico, il paziente ha eseguito una prima TAC cerebri (doc. 7), da cui è emerso il quadro di una massa al tronco cerebrale, nella porzione di destra.

Il dato era congruo con la sintomatologia presentata per cui veniva ricoverato per una RMN encefalo, eseguita con e senza contrasto, in sequenze a TR breve (doc. 8) e lungo T2(doc 9)/FLAIR (doc. 10) oltre che con sequenze in DWI e ADC (doc. 11)

In effetti, la RMN encefalo ha chiarito la natura. A DESTRA è riconoscibile una lesione a margini sfumati, iperintensa nelle sequenze a TR lungo T2/FLAIR, ipointensa in quelle T1-dipendenti basali che si localizza al talamo ed attraverso il peduncolo cerebrale (tumefatto) si estende ampiamente al tronco encefalico, coinvolgendo prevalentemente la porzione laterale destra del ponte e più caudalmente con distribuzione postero-laterale si dispone al di sotto del pavimento del IV ventricolo sino a raggiungere la giunzione bulbo-midollare. L`alterazione di segnale si estende inoltre a coinvolgere la superficie corticale antero-superiore dell`emisfero cerebellare DESTRO, con minimo accenno ad estensione anche temporo-mesiale posteriore.

La lesione presenta piccola areola colliquativa nei piani craniali e mostra restrizione della

diffusione nelle acquisizioni DWI con riduzione anche del coefficiente di diffusione nelle relative mappe ADC (doc. 11). Nello studio post-contrastografico si osserva evidente disomogenea

impregnazione della porzione più craniale e voluminosa della lesione (talamo-mesencefalico-pontina) dove si rilevano inoltre foci di aumentata perfusione nonché anomalo incremento del picco di colina con inversione del rapporto NAA/Cho allo studio spettroscopico single voxel. In CONCLUSIONE, il reperto descritto a DESTRA in corrispondenza del talamo e con ampia infiltrazione del tronco encefalico è risultato compatibile in prima istanza con neoformazione maligna di tipo gliale con franchi aspetti di aggressività.

Data la chiarezza del quadro, non si è eseguita spettroscopia, e il caso è passato di competenza al team dei colleghi neuro-oncologi (neurologi esperti in neuro-oncologia, neurologi esperti in neurofisiologia clinica, neurochirurghi, neuro-radiologi, oncologi, neuropsicologi, fisiatri) per programmare un corretto iter terapeutico che, vista la delicatezza della sede, non può essere chirurgico ma radioterapico e chemioterapico, una volta chiarita l’istologia che, in via presuntiva, pare essere di natura gliale (glioma del tronco).

I casi, tuttavia, non sono tutti così chiari. Purtroppo, ahimè, quelli chiari spesso sono anche quelli più drammatici.

Altri, invece, danno segni che sono “di confine”; ed è in questi che la mente e la cultura di un medico fanno una ulteriore differenza.

Ne è un esempio il secondo caso.

Si tratta di un paziente più anziano, con multipli fattori di rischio per patologia cerebrovascolare (l’anamnesi è sempre il punto di partenza, perché fornisce indizi importanti di indagine), quali ipertensione, ipercolesterolemia, diabete mellito, infarto del miocardio con successiva miocardiopatia ipertensiva. Mentre si trovava a casa, ha iniziato a presentare un deficit visivo (non vedeva bene l’emicampo di sinistra) associato ad una lieve emiparesi sinistra, ma non in modalità acuta, bensì subacuta. Ciò che ha preoccupato i familiari è avvenuto il giorno seguente, ovvero uno stato confusionale al risveglio. Per questo motivo è giunto in PS, ove, una prima TAC cerebri (doc. 12) così si è espressa: “Formazione espansiva lievemente iperdensa, verosimilmente intra-assiale, di circa 2,5×2 cm, circondata da alone edemigeno perilesionale, in sede cortico-sottocorticale occipito-basale destra, con discreto effetto compressivo sul trigono e sul corno occipitale del ventricolo laterale omolaterale. Modesto spianamento dei solchi della convessità in sede occipitale destra. Linea mediana sostanzialmente in asse.” In sostanza, alla TAC si vedeva una lesione che non era di univoca interpretazione, perché una iperdensità centrale seguita da una ipodensità periferica è, sovente, segno di una neoplasia con alone infiammatorio circostante. Ma sappiamo bene che, alla TAC, iperndesità significa anche sangue (per l’atomo di ferro che compone l’emoglobina, determinante, come il calcio delle ossa, un colore bianco alla TAC, definito come iperdensità).

Per questo motivo, veniva disposto il ricovero in oncologia per miglior valutazione con indagine RM con mdc.

Il dato sorprendente è che, pur tenendo presente entrambe le ipotesi, al momento del ricovero, la discussione tra medico del Pronto Soccorso (che aveva in carico il paziente), neurologo ed oncologo, era arrivata alla conclusione di una lieve preponderanza per l’ipotesi neoplastica.

La sorpresa è arrivata poco dopo con la RMN encefalo (con e senza mezzo di contrasto e, questa volta, seguita da spettroscopia).

L’esame ha evidenziato una vasta area di alterato segnale con andamento girale, iperintensa nelle sezioni (doc. 13) in FLAIR (si tratta di una particolare sezione a TR lungo, con soppressione, tuttavia del segnale iperintenso liquorale, così da rendere più evidente la componente infiammatoria) nel cui contesto si riconosce sfumata iperintensità nelle sequenze (doc. 14) a TR breve (T1-dipendenti) ed evidenti depositi emosiderinici (ovvero di sangue) nelle sequenze (doc. 15) T2* (con gradiente per emoglobina),  in regione parietale posteriore destra estesa fino a coinvolgere la regione occipitale paramediana destra. Il quadro, sostenuto anche dal successivo confronto delle mappe in DWI e ADC (docc. 16 e 17), appariva, ad una prima analisi,  riferibile ad lesione ischemica in fase subacuta precoce con secondario modesto infarcimento ematico nel suo contesto (quello che aveva causato lo stato confusionale il giorno seguente all’emiparesi).  Vi erano altri segni di sofferenza vascolare cronica, caratterizzati da multipli, diffusi focolai iper-intensi nelle sequenze FLAIR (doc. 13)/T2-dipendenti (doc. 18), in entrambi gli emisferi cerebrali in sede sotto-corticale, peri-ventricolare e pontina, a confermare l’ipotesi vascolare, corroborata anche dalla somministrazione di mezzo di contrasto (mdc) per via endovenosa (ev), che non apportava variazioni (in caso di tumore, la rottura della barriera emato-encefalica determina presa di contrasto).

La successiva esecuzione di spettroscopia (docc. 19-20) ha ulteriormente confermato l’ipotesi vascolare, per l’assenza del picco di Cho e NAA, che caratterizza i tumori cerebrali maligni primitivi (gliomi).

Il paziente, quindi, è stato trasferito in Neurologia, con gran sollievo dei familiari, perché la prognosi quoad vitam è certamente migliore seppure con residuali lievi compromissioni funzionali.

IN CONCLUSIONE,

questi due casi ci riportano a quanto ci eravamo chiesti all’inizio, confermando che l’occhio clinico, con la capacità di formulare ipotesi e contro-ipotesi, e la capacità e umiltà (tipica delle grandi menti) di saper tornare sui propri passi per riformulare il castello di ipotesi alla luce dei risultati pervenuti, resta un elemento imprescindibile del medico moderno, neurologo compreso.

Un caro saluto. Al prossimo caso.